Alors qu'elle étudie l'art dramatique dans un cours privé, Dominique Blanc est remarquée par Patrice Chéreau. Elle débute sous sa direction dans Peer Gynt, d’Ibsen (TNP, 1981).
Il fait à nouveau appel à elle lorsqu’il met en scène Les paravents de Genet (Nanterre, Théâtre des Amandiers, 1983).
Elle joue ensuite sous la direction de Bruno Bayen, Luc Bondy, Pierre Romans, Jacques Rosner, Jean-Pierre Vincent et Antoine Vitez.
A l’Odéon, au théâtre de l’Europe en 1997, Deborah Warner lui confie le rôle de Nora dans Une maison de poupée d’Ibsen, son interprétation lui vaut le Molière de la meilleure comédienne.
Régis Wargnier la dirige dès 1986 dans La femme de ma vie, qui lui permet d’obtenir une nomination au César du meilleur jeune espoir féminin. Avec le même réalisateur, elle obtient deux ans plus tard la même nomination pour le film Je suis le seigneur du château.
Quatre Césars jalonnent sa carrière : trois du Meilleur second rôle, en 1991, 1993 et 1999, respectivement pour Milou en mai de Louis Malle, Indochine de Régis Wargnier et Ceux qui m'aiment prendront le train de Patrice Chéreau, puis un César de la Meilleure actrice en 2001, remporté pour son rôle dans Stand-by de Roch Stéphanik.